揭阳辅导FDA验厂

FDA**工厂检查数据
FDA工厂检查通常会有三种结论，分别是NAI（未识别出改进项）,VAI (自愿整改项)和OAI（强制整改项）。其中NAI的结果为理想，VAI经过妥善整改FDA的审核发现（又称483）后也不会有剩余风险。如果出现OAI，通常就会比较被动，需要采取积极措施防止进入到Import Alert（进口禁令）或者DWPE（未经检查自动扣留）的名单中。如下图，可以看出整体上OAI的比例比较小，反而是NAI比例。可以看出，**整体对于医疗器械的质量管理的法规遵守程度比较好。
FDA**工厂检查结果分类
2、FDA对医疗器械领域企业的工厂检查概览
医疗器械是美国FDA管制范围内的一个领域。下图是**医疗器械企业接受审核的数据，可以看出对于整个FDA管辖的范围来看，医疗器械占比在10-15%之间。其中美国国内的企业被抽查的数大于海外企业，但海外和美国国内的企业检查数的比例在逐年上升。
FDA**医疗器械工厂检查数据
从医疗器械领域的工厂检查结果来看，基本上和总体的规律类同。对比过去十年的数据，可以看出被采取强制措施的医疗器械企业的数量在下降。到2018年，被采取强制措施的企业**只有68家，低于100家。可以看出，**医疗器械行业整体的合规水平在提升。
FDA**医疗器械工厂检查结果分类
3、FDA对中国医疗器械领域企业的工厂检查概览
中国医疗器械出口美国份额逐年增长，因此中国的医疗器械制造商被抽样进行工厂检查的比例也在逐年升高。从2014年开始，基本上每年抽查都在100家以上。中国医疗器械企业在FDA进行注册备案的数量约为4500家，因此抽查的概率在2-3%。2018年的抽查数量看起来有所下降，这与美国在2018年较长时间的“停摆”有直接的关系，否则其总数必然**过100家。
FDA抽查中国医疗器械企业情况
从中国企业接受FDA工厂检查的结果来看，2013年之前整体审查结果堪忧，通常都是VAI多，甚至有OAI**过NAI的年份。但是从2013年开始，整体的规律和国际基本看齐。特别是到2017和2018年，被采取强制措施的工厂都只有三家。这和中国的工厂越来越重视美国FDA的工厂审查，愿意从一开始进入美国市场就充分评估风险并采取必要措施确保产品和过程合规有直接的关系。
结 语
尽管中美贸易战如火如荼，但是美国仍然是中国医疗器械产品出口的重要目标市场。在复杂的大环境下，控制好自身风险，确保产品合规显得尤为重要。因此，我们建议凡是出口医疗器械到美国市场的制造商，应该从出口业务启动就按照美国质量体系法规21 CFR PART 820建议质量管理体系，来确保管理体系合规。
当然，如果您已经出口到美国了又还没有建立满足21 CFR PART820的质量体系，不论处于任何阶段，都可以寻求专业机构的支持以降低风险。SUNGO是行业内具备辅导医疗器械、食品、药品和化妆品四大领域企业成功通过FDA工厂审查的咨询机构，我们可以协助中国制造商持续符合FDA法规要求。

关键区域是指当无菌药品及包装容器要暴露于生产环境的生产区域，这个生产环境必须设计得能够保持无菌条件（§211.42(c)(10))。在此区间生产活动包括在灌装和密封之前无菌材料的操作（如：无菌连接，无菌药品成分添加）。
This area is critical because an exposed product is vulnerable to contamination and will not be subsequently sterilized in its immediate container. To maintain product sterility, it is essential that the environment in which aseptic operations (e.g., equipment setup, filling) are conducted be controlled and maintained at an appropriate quality. One aspect of environmental quality is the particle content of the air. Particles are significant because they can enter a product as an extraneous contaminant, and can also contaminate it biologically by acting as a vehicle for microorganisms (Ref. 2). Appropriately designed air handling systems minimize particle content of a critical area.
这个区域很关键，因为一个暴露的产品很*被感染，在以后的包装中也不能再进行灭菌。为了保证产品无菌，在一定质量水平上控制和维护进行无菌操作（如设备安装，灌装）的环境是很重要的。环境质量的一个方面是空气中微粒的含量。空气中的微粒很重要因为它们可以成为外来污染成分进入产品，也可以成为微生物的载体来污染产品（参考2）。恰当设计的空气处理系统能减少关键区域的微粒成分。
Air in the immediate proximity of exposed sterilized containers/closures and filling/closing operations would be of appropriate particle quality when it has a per-cubic-meter particle count of no more than 3520 in a size range of 0.5 mm and larger when counted at representative locations normally not more than 1 foot away from the work site, within the airflow, and during filling/closing operations. This level of air cleanliness is also known as Class 100 (ISO 5).
在直接靠近暴露的消毒包装容器和灌封操作的空气，其0.5mm的微粒数应当不**过3520每立方米，而在工作点1英尺以外的测试点动态操作条件下的层流空气微粒数要大一些。这也就是洁净度为也是100级(ISO 5)的空气质量标准。
We recommend that measurements to confirm air cleanliness in critical areas be taken at sites where there is most potential risk to the exposed sterilized product, containers, and closures. The particle counting probe should be placed in an orientation demonstrated to obtain a meaningful sample. Regular monitoring should be performed during each production shift. We recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system. These systems are capable of collecting more comprehensive data and are generally less invasive than portable particle counters. See Section X.E. for additional guidance on particle monitoring.
我们建议判断空气洁净标准的测量可在无菌产品，容器和胶塞*暴露的场所进行。微粒计数仪探头应在一个意义的地方取样。每个生产班次都应进行日常监控 。我们建议用一个远程计数系统来进行静态的检测。这套系统能够收集更为广泛的数据，而且对环境的影响比手提式微粒计数器更小。关于微粒监测，请参照*十章*E部分。
Some operations can generate high levels of product (e.g., powder) particles that, by their nature, do not pose a risk of product contamination. It may not, in these cases, be feasible to measure air quality within the one-foot distance and still differentiate background levels of particles from air contaminants. In these instances, air can be sampled in a manner that, to the extent possible, characterizes the true level of extrinsic particle contamination to which the product is exposed. Initial qualification of the area under dynamic conditions without the actual filling function provides some baseline information on the non-product particle generation of the operation.
有些操作能产生高水平的产品微粒（如：粉剂），但这些微粒没有产品感染的危险。在这些情况下，在一英尺距离内测量空气质量，并仍然将微粒的背景程度与空气污染因素区分开是不太可能的。在这些情况下，空气可以在尽可能的方式下取样，以判断产品暴露地方的外来微粒的真实水平。初没有进行灌装时的动态条件下的验证能提供操作时非产品微粒的基础信息。
HEPA-filtered air should be supplied in critical areas at a velocity sufficient to sweep particles away from the filling/closing area and maintain unidirectional airflow during operations. The velocity parameters established for each processing line should be justified and appropriate to maintain unidirectional airflow and air quality under dynamic conditions within the critical area (Ref. 3).
在关键区域的HEPA过滤的[4]空气，其流速应当足够将灌封区域产生的微粒清除，并且能在操作区间维持层流。关键区域的每条生产线所设立的速度参数都应当规范，能适应于动态下保持空气层流以及空气质量（参考文献3）。[5]
Proper design and control prevents turbulence and stagnant air in the critical area. Once relevant parameters are established, it is crucial that airflow patterns be evaluated for turbulence or eddy currents that can act as a channel or reservoir for air contaminants (e.g., from an adjoining lower classified area). In situ air pattern analysis should be conducted at the critical area to demonstrate unidirectional airflow and sweeping action over and away from the product under dynamic conditions. The studies should be well documented with written conclusions, and include evaluation of the impact of aseptic manipulations (e.g., interventions) and equipment design. Videotape or other recording mechanisms have been found to be useful aides in assessing airflow initially as well as facilitating evaluation of subsequent equipment configuration changes. It is important to note that even successfully qualified systems can be compromised by poor operational, maintenance, or personnel practices.
恰当的设计和控制能预防关键区域的紊流及空气滞留。一旦建立相应的参数，测量紊流或涡流空气的流动模式很重要，它们可以成为空气污染的渠道或仓库（如从临近低洁净级别带入）。现场空气流动模式分析应当在关键区域进行，以显示动态环境下层流及气流流过产品或离开产品时的流向。研究应当用书面形式总结，包括对无菌操作的影响（如干扰）及设备设计的评估。在气流和促进设备结构改变的评估方面，录像带或其他录像机器是很有用的。需要注意的是即使很成功合格的体系也可以被不适当的操作、维护或个人工作方式所危害。

FDA 工厂检查即FDA派遣审核官员对医疗器械生产场所质量体系法规符合性进行检查.FDA 负责其审核官员的所有费用.随着中国制造的一次性医疗器械对美国市场的出口增长. "Made in China" 的 医疗器械在美国出现的频率也越来越高,已经开始吸引FDA越来越多的注意力.FDA 对中国医疗器械企业的工厂检查的覆盖面越来越广,自2003年以来每年都会被"抽"到几十多家,例如:上海美华,苏州美欣,浙江康德莱,大连OMRON, 淄博山川,威高,温州宏顺等等.
频繁的工厂检查一方面提高了美国市场的进入门榄,另一方面迫使国内厂商" 自觉"遵守美国医疗器械的法规.
化妆品FDA 验厂依据FDA指南文件
Guidance forIndustry Cosmetic Good Manufacturing Practices
FOOD AND DRUG ADMINISTRATIONCOMPLIANCE PROGRAM
GUIDANCEMANUAL -COSMETIC MANUFACTURING INSPECTIONS
方法/步骤:
1.现已有质量管理体系与法规要求的差距
2.咨询过程的整体设计,包括现场的整改以及文件化体系以及应用的整改;
3.收集现有的文件资料:质量手册,程序文件,作业指导书,工艺文件,检验规程,记录等
4.基于FDA审核要求文件记录审阅,检查生产全过程GMP,设备设施维持GMP内容,咨询师与企业相关人员一起进行文件系统修整;
5.帮助企业发现车间和仓库的不足与整改;
6.对企业人员进行迎接审核技巧的培训;
7.体系有效性的检查,在FDA来审核之前,安排本公司评审员进行模拟审核;
8.陪同FDA验厂;
8.协助企业进行不符合项的整改.
美国在FDA网站上,对已经注册的企业进行抽查审核;公司接到验厂通知时,不要着急,根据邮件的内容仔细回复,如不知如何回复,也可及时将安排专业的老师指导企业回复邮件;依据21CFR Part(QSR)820审核,整改,陪同审核服务.如企业在之前的审核中没有通过,收到美国FDA发出的警告信,或者被美国FDA拉入红名单禁止出口,也可以协助企业处理.

从事医疗器械认证行业到现在，碰到过各种各样的认证，验厂，检测。其中验厂中的FDA验厂，是一个难点。下面来说道说道……
FDA验厂其实是一种俗称，而且是一个比较大的命题。因为就我们目前接触到的“FDA”验厂，就有医疗器械的FDA验厂，也就是QSR820验厂，食品FDA验厂（依据美国 GMP110法规 21CFR Part110），OTC药品验厂（依据是21 CFR 药品法规章节），化妆品验厂这四大类。
1.FDA的历史沿革：
FDA驻华办公室位于北京，成立于2008年，是FDA海外办公室，主要职能为监管对美出口企业的合规。目前有约18名正式员工（包括几位美籍华人）。古丽Leigh Verbois博士为主任，的**级检察官彼得贝克Peter Baker为负责药品的助理主任，Nicole Smith为负责器械的助理主任，Patrick Bowen为负责食品和饲料的助理主任。
2.审核几率
据统计，目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为130-160家/年。对药企而言，注册企业约为800家。而器械则**过3400家，对于I类产品，每四年检查一次，对于II/III类产品，每两年检查一次。
3.FDA检查重点:
评审文件;按QSIT方法--基于7个子系统
4个主要子系统(管理、设计、纠正预防、生产过程);
3个支持子系统(文件、物料、生产工具和设备控制);FDA检查工作时会以点带面，抓住一点，可在一个问题上几个来回，也可能检查整个公司的质量管理体系。
4. 检查时间及：
一类二类器械均为1名检察官；三类器械为1名或2名检察官，4-5个工作日
5.相关文件介绍
FDA检查常见的文件有483表，EIR报告，警告信及进口禁令。简单介绍下4种文件的定义及用途。
1） Form 483 表格
483表格用于执行检查的FDA检查官记录其所发现的缺陷。在检查结果时检查官要签发该表格，受检企业则需要对其中缺陷进行正式回复。对该表格中缺陷的回复需要在其签署后的15个工作日内提交。只有在收到回复后，FDA才会可能做出决定是否签发警告信。检查中若未发现缺陷，则检察官不会发出483表格。
注：除了483表，还有482和484表
FDA482：Notice of Inspection：检查通知书
FDA483：Inspectional Observations：检查观察通知书
FDA484：Receipt for Samples：样品收据表
2）EIR: Establishment Investigation Report 工厂调查报告
除了483表以外，检查官还要制作EIR。EIR会在30个工作日内完成，然后交由FDA地区办公室或办公室负责人检查，检查后会被识别为以下几种状态：
NAI: No Action Indicated - there were noobjectionable items found during the inspection
NAI：不需要采取措施---在检查期间没有发现违规项目
VAI: Voluntary Action Indicated -objectionable items were found, but no action is required on the part of theauthority. All of the company's actions are on a voluntary basis.
VAI：自愿采取措施---发现了违规项目，但不需要采取行动。公司的所有行为都是基于自愿的。
OAI: Official Action Indicated -objectionable items were found and further regulatory measures will be derived(e.g. Warning Letter).
OAI：需采取行动—发现违规项目，需要采取进一步法规措施（例如警告信）
FDA会将EIR发给受检公司。作为所谓“信息自由法案”的一部分，其它公司也可以申请查看EIR。但经验显示公布国外EIR要花费相当长时间。
3）Warning Letter 警告信
如果检查中发现了严重缺陷，且对483表格的回复被认为是不充分的，则FDA会签发警告信。公司必须在15个工作日内进行回复，详细解释如何解决这些缺陷，以及如果防止其再次发生。警告信一般在FDA网站上发布。
4）之后公司可能会面临以下恶果：
Influence on the approval 对批准的影响，FDA将停止颁发一个或多个药品的批准，停审申报资料。
Import Stop / Import Alert 进口中止/进口禁令
公司的产品不能再出口至美国。产品将被美国海关执行DWPE（不经检查即扣留）。亦有483后不开警告信直接导致禁令的情况。
Debarment List 排除清单
该清单包括了所有不允许生产销往美国的药品的公司。排除清单是公开的。
Court - Consent Decree 法院---法令
对于美国公司及其分公司，可以能会需要有一个顾问公司对公司进行几个月到几年的检查，并改进系统和流程。结束后会进行检查，同时会失去利润。
来说说FDA检查官的人格类型和检查思路
1.检查官的人格类型
1） 质疑+**型
人物特征：质疑型检查官一般以技术*为主，有较强的技术背景，对产品的研发设计、工艺制程等关键点非常了解。年龄在40岁以下，精力充沛，思路清晰。
检查特点：质疑型的检察官对你提供的任何材料尤其是记录都持不信任态度。他会从文件纸张新旧、笔迹、签字时间的先后顺序、使用者对文件的熟悉程度判断是否存在。检查时喜欢在公司各处先转转，检查各区域的功能、标识、放置的物品看是否有明显违规现象。特别关注不受控的文件记录，并要求给出解释；甚至会检查办公桌内是否存在不受控的文件记录。这种检察官以尽可能多地发现问题为检查目的，一旦找到疑点将会刨根深挖。其并不在乎21 CFR里要求的每个点是否都检查到。这种的就是典型的不找到问题死不罢休的，也可以称为“找茬型”检查官。
应对策略：千万不要主动交代自己的重大缺陷。如果实在缺陷很多招架不住可以尝试主动暴露一些微小的缺陷看是否能引导其检查重点。对于其质疑的任何缺陷，都尽量以专业技术的角度去解释。
2）教条+面面俱到型
人物特征：教条型检察官以质量体系*为主，对法规条款非常熟悉，逻辑思路清晰，但对产品未必了解。
检查特点：检查时基本遵循21 CFR的要求，检查中会注意时间的控制以确保不会遗漏任何方面。喜欢坐在会议室以检查文件为主、现场检查为辅。
应对策略：配合好检察官的各项要求，尤其是对于其需要的文件尽量做到快速提供。对于检察官发现的缺陷可从对产品实际风险较小的角度进行解释。
3）学习+度假型
人物特征：学习型检察官一般以新手和快退休的老手为主。性格温和，易于沟通，常常是来华检查。
检查特点：抱着学习产品和企业运作方式的心态，较有耐心听取企业的解释。
应对策略：端茶倒水招待好，没事开个小玩笑，缓解紧张氛围，尽可能让其保持一个好的心情和状态。
当然，以上这些察言观色，只是能让我们在验厂的过程中稍微顺利一点，但是不能把所有希望都寄托在这个上面，准备充分了才有底气迎接验厂，才能*验厂。