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关键区域是指当无菌药品及包装容器要暴露于生产环境的生产区域，这个生产环境必须设计得能够保持无菌条件（§211.42(c)(10))。在此区间生产活动包括在灌装和密封之前无菌材料的操作（如：无菌连接，无菌药品成分添加）。
This area is critical because an exposed product is vulnerable to contamination and will not be subsequently sterilized in its immediate container. To maintain product sterility, it is essential that the environment in which aseptic operations (e.g., equipment setup, filling) are conducted be controlled and maintained at an appropriate quality. One aspect of environmental quality is the particle content of the air. Particles are significant because they can enter a product as an extraneous contaminant, and can also contaminate it biologically by acting as a vehicle for microorganisms (Ref. 2). Appropriately designed air handling systems minimize particle content of a critical area.
这个区域很关键，因为一个暴露的产品很*被感染，在以后的包装中也不能再进行灭菌。为了保证产品无菌，在一定质量水平上控制和维护进行无菌操作（如设备安装，灌装）的环境是很重要的。环境质量的一个方面是空气中微粒的含量。空气中的微粒很重要因为它们可以成为外来污染成分进入产品，也可以成为微生物的载体来污染产品（参考2）。恰当设计的空气处理系统能减少关键区域的微粒成分。
Air in the immediate proximity of exposed sterilized containers/closures and filling/closing operations would be of appropriate particle quality when it has a per-cubic-meter particle count of no more than 3520 in a size range of 0.5 mm and larger when counted at representative locations normally not more than 1 foot away from the work site, within the airflow, and during filling/closing operations. This level of air cleanliness is also known as Class 100 (ISO 5).
在直接靠近暴露的消毒包装容器和灌封操作的空气，其0.5mm的微粒数应当不**过3520每立方米，而在工作点1英尺以外的测试点动态操作条件下的层流空气微粒数要大一些。这也就是洁净度为也是100级(ISO 5)的空气质量标准。
We recommend that measurements to confirm air cleanliness in critical areas be taken at sites where there is most potential risk to the exposed sterilized product, containers, and closures. The particle counting probe should be placed in an orientation demonstrated to obtain a meaningful sample. Regular monitoring should be performed during each production shift. We recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system. These systems are capable of collecting more comprehensive data and are generally less invasive than portable particle counters. See Section X.E. for additional guidance on particle monitoring.
我们建议判断空气洁净标准的测量可在无菌产品，容器和胶塞*暴露的场所进行。微粒计数仪探头应在一个意义的地方取样。每个生产班次都应进行日常监控 。我们建议用一个远程计数系统来进行静态的检测。这套系统能够收集更为广泛的数据，而且对环境的影响比手提式微粒计数器更小。关于微粒监测，请参照*十章*E部分。
Some operations can generate high levels of product (e.g., powder) particles that, by their nature, do not pose a risk of product contamination. It may not, in these cases, be feasible to measure air quality within the one-foot distance and still differentiate background levels of particles from air contaminants. In these instances, air can be sampled in a manner that, to the extent possible, characterizes the true level of extrinsic particle contamination to which the product is exposed. Initial qualification of the area under dynamic conditions without the actual filling function provides some baseline information on the non-product particle generation of the operation.
有些操作能产生高水平的产品微粒（如：粉剂），但这些微粒没有产品感染的危险。在这些情况下，在一英尺距离内测量空气质量，并仍然将微粒的背景程度与空气污染因素区分开是不太可能的。在这些情况下，空气可以在尽可能的方式下取样，以判断产品暴露地方的外来微粒的真实水平。初没有进行灌装时的动态条件下的验证能提供操作时非产品微粒的基础信息。
HEPA-filtered air should be supplied in critical areas at a velocity sufficient to sweep particles away from the filling/closing area and maintain unidirectional airflow during operations. The velocity parameters established for each processing line should be justified and appropriate to maintain unidirectional airflow and air quality under dynamic conditions within the critical area (Ref. 3).
在关键区域的HEPA过滤的[4]空气，其流速应当足够将灌封区域产生的微粒清除，并且能在操作区间维持层流。关键区域的每条生产线所设立的速度参数都应当规范，能适应于动态下保持空气层流以及空气质量（参考文献3）。[5]
Proper design and control prevents turbulence and stagnant air in the critical area. Once relevant parameters are established, it is crucial that airflow patterns be evaluated for turbulence or eddy currents that can act as a channel or reservoir for air contaminants (e.g., from an adjoining lower classified area). In situ air pattern analysis should be conducted at the critical area to demonstrate unidirectional airflow and sweeping action over and away from the product under dynamic conditions. The studies should be well documented with written conclusions, and include evaluation of the impact of aseptic manipulations (e.g., interventions) and equipment design. Videotape or other recording mechanisms have been found to be useful aides in assessing airflow initially as well as facilitating evaluation of subsequent equipment configuration changes. It is important to note that even successfully qualified systems can be compromised by poor operational, maintenance, or personnel practices.
恰当的设计和控制能预防关键区域的紊流及空气滞留。一旦建立相应的参数，测量紊流或涡流空气的流动模式很重要，它们可以成为空气污染的渠道或仓库（如从临近低洁净级别带入）。现场空气流动模式分析应当在关键区域进行，以显示动态环境下层流及气流流过产品或离开产品时的流向。研究应当用书面形式总结，包括对无菌操作的影响（如干扰）及设备设计的评估。在气流和促进设备结构改变的评估方面，录像带或其他录像机器是很有用的。需要注意的是即使很成功合格的体系也可以被不适当的操作、维护或个人工作方式所危害。

近年来，美国连续发生多起的污染事件，美国每年有4800**感染食源性疾病，每6个人就有一人因食品危害受到感染，**过10**住院，其中3000人死亡。2011年1月4日，美国奥巴马签署了《FDA食品安全现代法案》，这是美国对《联邦食品药品化妆品安全法》的重大修订，根据现行法律，美国FDA有权对境外食品生产的厂家实施检查，以此提高供给美国的食品质量安全。
二、检查要点
1、检查接受的重要性
美国FDA在对被检查企业，接到通知后，必须24小时回复同意接受检查，否则将会列入FDA黑名单，该企业将不能对美国进行食品出口。
2、记录的检查
FDA官员对工厂进行检查时，要求检查食品生产过程中的所有环节原料的种植、管理、收获、运输，环节控制，生产加工的质量控制措施，以及产品包装发货运输，同时需要提供原料的检验报告，半成品检验报告，成品检验报告以及辅助材料的检验报告，以此证明该批次产品质量每个环节都得到有效的控制。要求记录必须严格一致，不得有现象（尤其是笔迹不得一样），尤其是公司有电子版的记录一定与纸质的记录一致。
3、检查依据
FDA来厂检查时会拿着公司出口美国的通关单，根据通关单提供的信息，要求公司提供相关记录，所以要求所有出口到美国的产品，必须记录齐全，及时提供给FDA检查的官员。
4、沟通的重要性
企业需要至少有一位精通外语并且熟悉公司质量控制体系的人，对FDA官员的检查给予合理的解释，如果解释的能让FDA官员所接受，对于检查的深度将会大大地减少，反之，FDA官员将会对某一个问题刨根问底，直至查处问题。
5、产品标识的关注
FDA来厂检查时，会重点关注产品的标识，所有标识必须严格与该产品的特性保持一致。如果标识与产品不相符合，将严重影响检查结果。
6、制定计划的实施情况检查
他们将会根据公司书面的监控计划，查验相关的检验记录，如果公司制定了计划，就必须有相关的记录来满足和支持计划的要求，否则将视为不符合项。
7、检测报告满足客户要求的重要性
实验室要根据客户的要求实施检测，并且有相印证的检测报告，不得出现客户对某项指标有要求但是公司没有相对应的检测报告来满足客户的要求。
8、蓄意破坏的控制FDA来厂检查将会关注公司的食品安保措施，以及公司如何控制人员蓄意破坏的控制措施。
9、HACCP体系有效运行重要性
FDA来厂检查将会关注HACCP体系在整个生产加工环节的运行情况，要求确保HACCP体系有效运行。
10、报告留档时间以及报告的一致性
11、提供给客户的质量报告必须留档，并且公司保留的档案必须与提供给客户的一致。避免公司保留的该批产品报告与FDA官员手里的报告不一致，将会出现涉嫌情况，档案保留年限不得低于2年。
三、企业应该做好的几项工作
1、全面学习掌握《FDA食品安全现代法案》的要点，并且满足该法案对企业的要求。
2、坚决不得夹带出口，出口，如被FDA发现，将列入黑名单，对企业以后出口美国将是致命打击。
3、企业全面提升企业的管理水平很质量控制水平，以应万变。
4、企业随时做好被抽查的准备，FDA将会采取飞行检查的方式对企业突袭检查。
四、接受过FDA检查企业的迎查心得
1、做一项工作，首先要问自己为什么做？怎么做？谁来做？什么时间做（包括完成的时间）？
2、评审文件；按QSIT方法——基于7个子系统，4个主要子系统（管理、设计、纠正预防、生产过程）；3个支持子系统（文件、物料、生产工具和设备控制）；FDA检查工作时会以点带面，抓住一点，可在一个问题上几个来回，也可能检查整个公司的质量管理体系。3、在FDA官员来工厂检查前公司内部应进行多次的核查和确认；对任何公司来说，通过FDA验厂重要的条件是自己要严格执行已经确立的程序和作业流程，文件编制合理性及可操作性当然重要，检查官员对有文件不执行反感。
4、FDA对工艺过程特别是特殊过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证(Validation)非常重视。但他们更注重过程控制，应该有的作业指导书一定要准备好；
5、FDA非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。
6、FDA检查官对不合格品和顾客投诉的控制及处理方法、过程及相关的记录非常关注。
7、接待人员回答提问要有技巧，不清楚的事情切忌马上回答，可以先查文件，几个人商量定下来再回答。更不要“灵机一动”，以为自己应付得了。
8、检查结果：什么都没有得到，这是的情况，但这恐怕不太可能。能接到无批评的483表（无不合格项，只有观察项）已经是相当不错；到于做得不够好的企业也许会接到有批评的483表，这就危险啦，它可能导致：警告信（Warning letter）、自动滞留（Automatic Detention）、QSR扣留、（QSR Hold）撤回（Recall）、直至*不得进入美国市场。
所以，凡是接美国FDA通知要来工厂的企业务请注意，需要全公司员工的非常重视，全员动员，全力准备，将可能出现的不符合减到少，才能避面被警告。
生产现场的标识不在乎以下几个方面：
9、生产区域的标识。包括生产区域的总平面图，不同洁净级别区域的标志，按定置管理要
求划分的不同区域进入控制区的程序等
10、生产设备容器和管线的标识，包括设备容器的名称、编号、型号规格和安装日期等，以及用不同颜分不同类型的管线并标明流向。
11、设备运转状态的标识、标明设备处于生产、清洗还是维修等。
12、生产过程的各种物料的标识，包括原辅料、包装材料、半成品或中间体和成品的
品名、批号、数量、来源等标识及标明检验状态的标识（待验、合格或不合格）
13.仪器、仪表、量具和衡器的校验
生产和检验的仪器、仪表、量具和衡器等准备与否，关系到工艺参数的控制与检验结果的准确性，如其出现差错，在产品的生产和质量控制中操作者会产生错误的判断，产品质量难以保证，FDA官员对此非常重视，检查中特别关注厂房生产和检验的仪器、仪表、量具和衡
器等的管理。药厂用于生产和检验的仪器、仪表、量具和衡器有成千上万，做到“其适用范围和精密度符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验”对其进行有条不紊的管理确实不是一件易事，为此，工厂要有严密的组织体系，制定严格的控制规程并保证其有效的执行。FDA官员会对照现场看到的某一仪表的校验标签，检查该仪表所用的标准仪器的校验，对于一些大型精密仪器，厂方往往会委托国家的计量管理部门进行校验，得到一张校验合格证和部分校验数据，FDA官员认为这些数据并不充分，厂方必须制定该仪器的校验规程并有校验原始数据。
14、.批记录的准备
FDA现场检查时，往往抽取三批产品，以批号为线索进行追踪检查，初次检查一般从近期生产的产品中抽取三批，复查时会让厂方提供自上次检查后销往美国的产品的批号，并按年度抽取三批，故厂方应充分准备，要求厂内各部门严格复查批生产记录，批检验记录及这些批次有关的物料、留样、检验用的各种溶液或试剂等的记录，但要注意，不要在发现记录有问题时重新抄写，这往往会引起编制记录的嫌疑，平时要养好良好的记录填写及对生
产和检验中的偏差正确处理的习惯。
15、.稳定性试验
FDA的化学原料药检查指南中明确规定，化学原料药要进行稳定性试验。FDA认为“生产过程的细微变化或使用的原材料不可控质量指标的变化都对产品的稳定性造成影响”。同时规定“初投入市场的三批产品和以后生产的产品每年至少一批需要留样进行稳定性试验，：尽管指南中没有明确规定稳定性试验的条件，但一般试验条件为温度25±20C，相对湿度60±5%，检查频次为年按留样的0，3，6，9，12月进行检查，*二年18，24月进行检查，以后每年依次，直至产品有效期后一年。另外，还要按上述检查频次检查产品按标浅声明的贮存条件保存的样品，并与上述稳定性结果比较分析，需要注意的是进行稳
定性试验的恒温箱（室）控制温湿度的仪表要定期校验，并按计划做好温湿度监控。
16、水处理系统
水是药品生产中用量，使用广的重要原料，水质的优劣直接影响到药品质量，纯化水、注射用水的质量标准在美国药典24版的正文中做了明确规定，另外在其附录中也详细规定了制药用水系统的类型，水的选用，水系统的验证，安装要求、清洗和消毒及维护等。FDA检查时特别留意纯水系统，往往会花上相当的时间进行检查，我们从近年来FDA对海外检查的警告信中也可看出，许多厂家在制药用水的控制上出了问题：有些厂家由于产品生产中内难以去除，需要从源头控制，由此可以看出，“药品制造过程的任何一个环节都影响到产品的质量”这一GMP思想，成为FDA对药品控制的一项基本原则。当然，药品生产质量管理是一个系统工程，准备接受FDA检验应严格按照GMP的要求进行，但是，毕竟现场检查的时间有限，而且存在语言的障碍，作好这些准备工作，无疑会对检查的*大
有裨益
迎查注意事项：
一、质量控制体系文件
1、公司建有完善的质量控制体系，并且有相关的质量控制记录对该体系的正常、正确运行提供足够的支持证据。
2、提供公司相关资料、如：建厂时间: 厂房面积生产能力、年产量工厂平面图、车间平面图、水流图、物流图、卫生注册证书，税务登记证书
3、所有已经发货的产品，需要提供完善的生产加工记录。原料的感官验收记录、原料的农残检验记录、原料的出入库记录、车间生产HACCP体系运行记录，产品包装运行记录、产品的监装放行记录、辅助材料的验收记录、尤其是关键控制点记录必须完善，包括卫生控制记录、虫鼠害控制记录，并必须前后对应，确保真实，字迹不能出自一人之手。记录要求保持两年以上。
4、标识的管理，车间所加工的半成品、产成品，库房存放的原料、半成品、产成品都必须有相关的追溯标识，这些标识并且有相关的记录加以印证，确保该追溯标识有迹可寻。
二、工厂结构设施的设计施工应合理，以便确保生产出安全优质的产品。应很好地维护设施。工厂设计与结构要求如下：
1、建筑设计与结构包括公用固定设施应防止并杜产品生产与处理的潜在污染源。
2、内/外部结构应无裂缝、孔洞、开口或其它任何会让害虫藏匿或进入的地方。
3、外部房门应能够自动关闭，关闭时应有良好的密封性。装卸区应维护良好无害虫，根据情况可设门厅、风幕等限制空气进入。
4、屋顶应排雨通畅无渗漏。
5、生产区域应尽量避免有窗。如有可打开的窗户应将其适当的屏蔽。所有的通风口与风扇都应适当屏蔽。
6、门、窗或其他开口处应禁止非工作人员的进入。
7、地面设施应维护良好防止任何安全威胁。
8、工厂结构设计合理，原材料与加工分区，控制各区域之间的交通模式
9、地板、墙壁、天花板及高架设施应易于清洁，结构上应能够抗产品或清洁剂的侵蚀。
10、地板应封缝，保持良好状态并有适当的倾斜以便避免存水。使水能够流入排水道，墙壁与地板结合处应为凹缝。
11、所有新安装的地面排水道都应配备防臭活门及排风，以防下水道返味，还应该易于触及和清洁。原有的未安装防臭活门和排风的地面排水道应封死或实施替代方案。
三、设备维护与保养
1、生产所选设备与材料应适用且维护良好，文件规定的计划性维护应为预防维修与故障检修。该规范应包括：食品处理设备清单、维修频率与维修记录。对可能影响到食品安全与员工安全的设备应**维护。
2、在生产中进行维修维护时应采取适当的措施保护产品，应将维护区域与运行中的生产线隔离，应对维修完成后重修恢复的生产线实施规划（在修好的设备正式投入生产前,设备应被适当的清洁及消毒）。

从事医疗器械认证行业到现在，碰到过各种各样的认证，验厂，检测。其中验厂中的FDA验厂，是一个难点。下面来说道说道……
FDA验厂其实是一种俗称，而且是一个比较大的命题。因为就我们目前接触到的“FDA”验厂，就有医疗器械的FDA验厂，也就是QSR820验厂，食品FDA验厂（依据美国 GMP110法规 21CFR Part110），OTC药品验厂（依据是21 CFR 药品法规章节），化妆品验厂这四大类。
1.FDA的历史沿革：
FDA驻华办公室位于北京，成立于2008年，是FDA海外办公室，主要职能为监管对美出口企业的合规。目前有约18名正式员工（包括几位美籍华人）。古丽Leigh Verbois博士为主任，的**级检察官彼得贝克Peter Baker为负责药品的助理主任，Nicole Smith为负责器械的助理主任，Patrick Bowen为负责食品和饲料的助理主任。
2.审核几率
据统计，目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为130-160家/年。对药企而言，注册企业约为800家。而器械则**过3400家，对于I类产品，每四年检查一次，对于II/III类产品，每两年检查一次。
3.FDA检查重点:
评审文件;按QSIT方法--基于7个子系统
4个主要子系统(管理、设计、纠正预防、生产过程);
3个支持子系统(文件、物料、生产工具和设备控制);FDA检查工作时会以点带面，抓住一点，可在一个问题上几个来回，也可能检查整个公司的质量管理体系。
4. 检查时间及：
一类二类器械均为1名检察官；三类器械为1名或2名检察官，4-5个工作日
5.相关文件介绍
FDA检查常见的文件有483表，EIR报告，警告信及进口禁令。简单介绍下4种文件的定义及用途。
1） Form 483 表格
483表格用于执行检查的FDA检查官记录其所发现的缺陷。在检查结果时检查官要签发该表格，受检企业则需要对其中缺陷进行正式回复。对该表格中缺陷的回复需要在其签署后的15个工作日内提交。只有在收到回复后，FDA才会可能做出决定是否签发警告信。检查中若未发现缺陷，则检察官不会发出483表格。
注：除了483表，还有482和484表
FDA482：Notice of Inspection：检查通知书
FDA483：Inspectional Observations：检查观察通知书
FDA484：Receipt for Samples：样品收据表
2）EIR: Establishment Investigation Report 工厂调查报告
除了483表以外，检查官还要制作EIR。EIR会在30个工作日内完成，然后交由FDA地区办公室或办公室负责人检查，检查后会被识别为以下几种状态：
NAI: No Action Indicated - there were noobjectionable items found during the inspection
NAI：不需要采取措施---在检查期间没有发现违规项目
VAI: Voluntary Action Indicated -objectionable items were found, but no action is required on the part of theauthority. All of the company's actions are on a voluntary basis.
VAI：自愿采取措施---发现了违规项目，但不需要采取行动。公司的所有行为都是基于自愿的。
OAI: Official Action Indicated -objectionable items were found and further regulatory measures will be derived(e.g. Warning Letter).
OAI：需采取行动—发现违规项目，需要采取进一步法规措施（例如警告信）
FDA会将EIR发给受检公司。作为所谓“信息自由法案”的一部分，其它公司也可以申请查看EIR。但经验显示公布国外EIR要花费相当长时间。
3）Warning Letter 警告信
如果检查中发现了严重缺陷，且对483表格的回复被认为是不充分的，则FDA会签发警告信。公司必须在15个工作日内进行回复，详细解释如何解决这些缺陷，以及如果防止其再次发生。警告信一般在FDA网站上发布。
4）之后公司可能会面临以下恶果：
Influence on the approval 对批准的影响，FDA将停止颁发一个或多个药品的批准，停审申报资料。
Import Stop / Import Alert 进口中止/进口禁令
公司的产品不能再出口至美国。产品将被美国海关执行DWPE（不经检查即扣留）。亦有483后不开警告信直接导致禁令的情况。
Debarment List 排除清单
该清单包括了所有不允许生产销往美国的药品的公司。排除清单是公开的。
Court - Consent Decree 法院---法令
对于美国公司及其分公司，可以能会需要有一个顾问公司对公司进行几个月到几年的检查，并改进系统和流程。结束后会进行检查，同时会失去利润。
来说说FDA检查官的人格类型和检查思路
1.检查官的人格类型
1） 质疑+**型
人物特征：质疑型检查官一般以技术*为主，有较强的技术背景，对产品的研发设计、工艺制程等关键点非常了解。年龄在40岁以下，精力充沛，思路清晰。
检查特点：质疑型的检察官对你提供的任何材料尤其是记录都持不信任态度。他会从文件纸张新旧、笔迹、签字时间的先后顺序、使用者对文件的熟悉程度判断是否存在。检查时喜欢在公司各处先转转，检查各区域的功能、标识、放置的物品看是否有明显违规现象。特别关注不受控的文件记录，并要求给出解释；甚至会检查办公桌内是否存在不受控的文件记录。这种检察官以尽可能多地发现问题为检查目的，一旦找到疑点将会刨根深挖。其并不在乎21 CFR里要求的每个点是否都检查到。这种的就是典型的不找到问题死不罢休的，也可以称为“找茬型”检查官。
应对策略：千万不要主动交代自己的重大缺陷。如果实在缺陷很多招架不住可以尝试主动暴露一些微小的缺陷看是否能引导其检查重点。对于其质疑的任何缺陷，都尽量以专业技术的角度去解释。
2）教条+面面俱到型
人物特征：教条型检察官以质量体系*为主，对法规条款非常熟悉，逻辑思路清晰，但对产品未必了解。
检查特点：检查时基本遵循21 CFR的要求，检查中会注意时间的控制以确保不会遗漏任何方面。喜欢坐在会议室以检查文件为主、现场检查为辅。
应对策略：配合好检察官的各项要求，尤其是对于其需要的文件尽量做到快速提供。对于检察官发现的缺陷可从对产品实际风险较小的角度进行解释。
3）学习+度假型
人物特征：学习型检察官一般以新手和快退休的老手为主。性格温和，易于沟通，常常是来华检查。
检查特点：抱着学习产品和企业运作方式的心态，较有耐心听取企业的解释。
应对策略：端茶倒水招待好，没事开个小玩笑，缓解紧张氛围，尽可能让其保持一个好的心情和状态。
当然，以上这些察言观色，只是能让我们在验厂的过程中稍微顺利一点，但是不能把所有希望都寄托在这个上面，准备充分了才有底气迎接验厂，才能*验厂。